Przełom w zapobieganiu neuropatii wywołanej chemioterapią

Czy profilaktyczne leczenie zmienia przebieg neuropatii?

W badaniu kohortowym przeprowadzonym na myszach C57BL/6J oceniono skuteczność profilaktycznego leczenia skojarzonego niską dawką duloksetyny (DULO, 5 mg/kg) i wodą nasyconą wodorem (HRW, 0,15 mM) w zapobieganiu neuropatii obwodowej wywołanej cisplatyną (CIS).

Badanie przeprowadzono na grupie 160 myszy (80 samców i 80 samic) w wieku 10 tygodni. Zwierzęta otrzymywały cisplatynę w dawce 2,8 mg/kg dootrzewnowo przez 5 dni, następnie po 5-dniowej przerwie schemat powtórzono. Terapia DULO i HRW (osobno lub w kombinacji) była podawana profilaktycznie przez 30 kolejnych dni. Oceniano wpływ leczenia na allodynię mechaniczną i termiczną, siłę chwytu, utratę masy ciała oraz zaburzenia lękowo-depresyjne.

Jakie efekty wykazuje leczenie w profilaktyce neuropatii?

Wyniki wykazały, że CIS wywoływała podobną allodynię mechaniczną u obu płci, natomiast allodynia termiczna była bardziej nasilona u samic. Skojarzone podawanie DULO i HRW całkowicie zapobiegło rozwojowi allodynii mechanicznej u obu płci, podczas gdy każdy z leków stosowany osobno wykazywał tylko częściowe działanie. W przypadku allodynii termicznej, terapia skojarzona zapewniła całkowitą ochronę u samców, ale tylko częściową u samic.

Osłabienie mięśni wywołane cisplatyną, mierzone testem siły chwytu, było bardziej nasilone u samic. Profilaktyczne leczenie skojarzone DULO i HRW całkowicie zapobiegło utracie siły chwytu u obu płci, podczas gdy monoterapia każdym z leków zapewniała tylko częściową ochronę. Natomiast utrata masy ciała wywołana cisplatyną nie została w pełni zahamowana przez żadne z badanych schematów leczenia.

Jakie mechanizmy molekularne leżą u podstaw terapii?

Szczególnie istotne jest, że zarówno monoterapia DULO czy HRW, jak i leczenie skojarzone, skutecznie zapobiegały rozwojowi zaburzeń lękowo-depresyjnych związanych z neuropatią indukowaną CIS, co potwierdzono w testach behawioralnych (EPM, OF, TST, FST). Efekt ten był niezależny od płci zwierząt.

Na poziomie molekularnym wykazano, że leczenie skojarzone normalizowało markery stresu oksydacyjnego (4-HNE) i stanu zapalnego (NLRP3) w zwojach korzeni grzbietowych (DRG), a także przywracało ekspresję enzymów antyoksydacyjnych (HO-1, SOD-1). Interesująco, kombinacja DULO i HRW hamowała fosforylację JNK w DRG samców, podczas gdy u samic efekt ten obserwowano zarówno przy monoterapii HRW, jak i leczeniu skojarzonym.

Co napędza rozwój neuropatii i jak dbać o ochronę nerwów?

Warto podkreślić, że patogeneza neuropatii obwodowej wywołanej cisplatyną wiąże się z licznymi zaburzeniami biochemicznymi obejmującymi stan zapalny i stres oksydacyjny. Wstrzyknięcie CIS, podobnie jak innych leków przeciwnowotworowych, aktywuje inflamasom NLRP3, który z kolei promuje syntezę cytokin prozapalnych, prowadząc do bólu neuropatycznego i zaniku mięśni. Badania potwierdziły również udział stresu oksydacyjnego w rozwoju i progresji bólu neuropatycznego wywołanego chemioterapią, co manifestuje się podwyższonym poziomem 4-hydroksynonenalu (4-HNE) oraz zmniejszoną aktywnością enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa 1 (SOD-1) i oksygenaza hemowa 1 (HO-1) w DRG i korze przedczołowej myszy otrzymujących CIS.

Badanie wykazało również zaangażowanie szlaków sygnałowych MAPK w rozwój i progresję neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią. W odpowiedzi na stres oksydacyjny, CIS aktywuje fosforylację JNK (p-JNK), która z kolei promuje aktywację proapoptotycznych białek rodziny Bcl-2, wywołując dysfunkcję mitochondrialną, uwolnienie cytochromu c, aktywację kaspaz i apoptozę neuronów.

Szczególnie obiecujące jest to, że wodór molekularny, charakteryzujący się wysoką zdolnością przenikania przez barierę krew-mózg i błony komórkowe, wykazuje właściwości ochronne bez istotnych efektów ubocznych. Mechanizm działania HRW obejmuje redukcję stanu zapalnego i ochronę komórek przed uszkodzeniem poprzez blokowanie produkcji NF-κB i inflamasomu NLRP3, a także modulację systemów oksydacyjnych i antyoksydacyjnych.

Czy skojarzone leczenie jest obiecującym wsparciem w chemioterapii?

Badanie to dostarcza ważnych dowodów, że profilaktyczne leczenie skojarzone niską dawką DULO i HRW może skutecznie zapobiegać neuropatii wywołanej cisplatyną oraz towarzyszącym jej zaburzeniom emocjonalnym. Mechanizm działania obejmuje normalizację reakcji zapalnych, stresu oksydacyjnego i plastyczności synaptycznej w DRG. Wyniki sugerują, że takie podejście terapeutyczne mogłoby znacząco poprawić jakość życia pacjentów poddawanych chemioterapii opartej na cisplatynie, jednocześnie minimalizując skutki uboczne związane ze stosowaniem wysokich dawek duloksetyny.

Podsumowanie

Badanie kohortowe na myszach C57BL/6J wykazało skuteczność profilaktycznego leczenia skojarzonego duloksetyną (DULO) i wodą nasyconą wodorem (HRW) w zapobieganiu neuropatii obwodowej wywołanej cisplatyną. Terapia skojarzona skutecznie zapobiegała rozwojowi allodynii mechanicznej u obu płci oraz całkowicie chroniła przed osłabieniem mięśni. Wykazano również, że leczenie to normalizowało markery stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w zwojach korzeni grzbietowych oraz skutecznie zapobiegało rozwojowi zaburzeń lękowo-depresyjnych. Mechanizm działania obejmował modulację systemów oksydacyjnych i antyoksydacyjnych oraz blokowanie produkcji NF-κB i inflamasomu NLRP3. Wyniki sugerują, że takie podejście terapeutyczne może znacząco poprawić jakość życia pacjentów poddawanych chemioterapii opartej na cisplatynie.