Mirogabalin z duloksetyną – nowa nadzieja w leczeniu neuropatii nowotworowej

Czy połączenie mirogabalinu z duloksetyną przynosi ulgę pacjentom?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku wykazało, że dodanie mirogabalinu do duloksetyny może przynieść ulgę pacjentom z zaawansowanym rakiem płuc cierpiącym na obwodową neuropatię indukowaną taksanami, którzy nie osiągnęli zadowalającej odpowiedzi na monoterapię duloksetyną.

Badanie obejmowało 14 pacjentów (9 mężczyzn i 5 kobiet) w medianie wieku 71 lat (zakres 52-89 lat), u których zastosowano różne schematy chemioterapii zawierające taksany, w tym IMPOWER150 (karboplatyna + paklitaksel + bewacyzumab + atezolizumab), KEYNOTE-407 (karboplatyna + nab-paklitaksel + pembrolizumab), IMPOWER130 (karboplatyna + nab-paklitaksel + atezolizumab) oraz inne kombinacje z paklitakselem lub nab-paklitakselem.

Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni niskodawkową duloksetyną (20 mg/dzień) z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie. Mirogabalin wprowadzano począwszy od dawki 5 mg dwa razy dziennie, zwiększając ją stopniowo co 7 dni w zależności od tolerancji pacjenta, do maksymalnej dawki 15 mg dwa razy dziennie. Mediana czasu od rozpoczęcia podawania mirogabalinu do określenia najlepszej odpowiedzi wynosiła 32 dni (zakres 7-84 dni).

Analiza wyników wykazała statystycznie istotną redukcję bólu mierzonego za pomocą skali numerycznej (NRS). Mediana wyniku NRS zmniejszyła się z 5,5 (rozstęp międzykwartylowy [IQR]: 4,5-7,0) przed leczeniem do 4,0 (IQR: 3,0-5,0) po zastosowaniu mirogabalinu (p = 0,041). Wśród 14 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki początkowej, 8 (57,1%) osiągnęło najlepszą odpowiedź przy najniższej skutecznej dawce (pierwszy etap zwiększenia), a 4 (28,6%) przy zalecanej dawce skutecznej (drugi etap zwiększenia).

Działania niepożądane związane z mirogabalinem obejmowały senność u 3 z 14 pacjentów (21,4%), z nasileniem odpowiadającym stopniowi 1, 2 i 3 u każdego z nich. Przypadek senności stopnia 3 ustąpił po zmniejszeniu dawki. Nie zaobserwowano innych działań niepożądanych. Wszystkie przypadki senności wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali duloksetynę, co sugeruje możliwe interakcje.

Jak ocenić i diagnozować obwodową neuropatię indukowaną chemioterapią?

Obwodowa neuropatia indukowana chemioterapią (CIPN) stanowi poważne wyzwanie w leczeniu onkologicznym, szczególnie przy stosowaniu schematów zawierających taksany. Manifestuje się ona różnorodnymi objawami, takimi jak zaburzenia czucia dotyku i temperatury, zaburzenia wibracji i stawowe, ból neuropatyczny, zaburzenia ruchowe oraz neuropatia autonomiczna, które mogą utrzymywać się długo po zakończeniu leczenia i znacząco wpływać na jakość życia pacjentów.

Diagnostyka CIPN pozostaje wyzwaniem ze względu na subiektywny charakter objawów. Brak standardowych metod oceny i różnorodność stosowanych narzędzi dodatkowo komplikują sytuację. Częstość występowania CIPN zmienia się w czasie – odnotowuje się ją u 68,1% pacjentów w ciągu miesiąca po chemioterapii, 60,0% po 3 miesiącach i 30,0% po 6 miesiącach lub później. Techniki oceny CIPN dzielą się na subiektywne i obiektywne. Jedną z technik subiektywnych jest skala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI), w której lekarze oceniają objawy w pięciostopniowej skali. Jednak świadomość pacjenta może być niedoszacowana. Techniki obiektywne obejmują ilościowe badanie czucia i badania przewodnictwa nerwowego, które mogą pomóc zidentyfikować obszary uszkodzenia, ale mają ograniczoną moc dyskryminacyjną.

Czynniki ryzyka CIPN obejmują cukrzycę, zaawansowany wiek, rodzaj schematu chemioterapii, wcześniejszą neuropatię, nasilenie objawów oraz liczbę cykli leczenia. Również predyspozycje genetyczne do podatności na neurotoksyny przyczyniają się do ryzyka CIPN.

Histopatologicznie, leki cytotoksyczne oparte na taksanach indukują aksonopatię, głównie wpływając na grube i długie aksony. Ciało komórki neuronu jest stosunkowo zachowane, a wtórne uszkodzenie rdzenia występuje w niektórych przypadkach. Czasami uszkodzona zostaje również osłonka (komórki Schwanna).

Czy mechanizm działania mirogabalinu sprzyja synergii terapeutycznej z duloksetyną?

Mechanizm działania mirogabalinu polega na selektywnym wiązaniu się z podjednostką α2δ-1 napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (VGCC), przy czym wykazuje on wyższe powinowactwo i selektywność w porównaniu do innych gabapentynoidów, takich jak pregabalina czy gabapentyna. Ta selektywność może przyczyniać się do lepszej tolerancji przy zachowaniu skuteczności przeciwbólowej.

Autorzy badania sugerują, że połączenie mirogabalinu z duloksetyną może zapewniać synergistyczne działanie przeciwbólowe poprzez oddziaływanie na komplementarne mechanizmy: duloksetyna, jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, moduluje centralne zstępujące szlaki bólowe, podczas gdy mirogabalin działa obwodowo poprzez wysokie powinowactwo do podjednostki α2δ-1 napięciowo-zależnych kanałów wapniowych.

Czy wyniki badań zmieniają podejście do leczenia CIPN?

Warto zauważyć, że zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO), duloksetyna jest jedynym naukowo udowodnionym lekiem na ból związany z CIPN. Jednak w praktyce klinicznej wielu pacjentów doświadcza ograniczonej skuteczności lub słabej tolerancji tego leku. W takich przypadkach inne gabapetynoidy, takie jak pregabalina i gabapentyna, są również szeroko zalecane jako alternatywy w kilku wytycznych klinicznych, w tym ASCO, ESMO i NeuPSIG.

Pomimo braku randomizowanych badań klinicznych dla mirogabalinu, kilka badań obserwacyjnych i interwencyjnych sugeruje skuteczność tego leku w leczeniu bolesnej CIPN w różnych typach nowotworów. Badanie prospektywne MiroCIP wykazało znaczącą ulgę w objawach u pacjentów z CIPN indukowaną taksanami. Ponadto badania porównawcze wskazują, że mirogabalin może oferować porównywalną lub lepszą skuteczność niż pregabalina, z potencjalnie mniejszą liczbą działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma istotne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, małą liczebność próby, potencjalną stronniczość w doborze schematów chemioterapii oraz brak porównania z innymi gabapentynoidami. Ponadto, stosowano niskodawkową duloksetynę (20 mg/dzień), co pozostawia pytanie, czy standardowa dawka duloksetyny (40-60 mg/dzień) mogłaby sama wywołać odpowiedź terapeutyczną. Dodatkowo, w badaniu nie oceniano działania przeciwbólowego samego mirogabalinu, co utrudnia określenie względnego wkładu każdego leku w terapii skojarzonej.

Wyniki tego badania dostarczają wstępnych dowodów na potencjalną użyteczność mirogabalinu jako dodatkowej opcji w leczeniu CIPN u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc, szczególnie w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na duloksetynę. Konieczne są jednak dalsze, prospektywne, randomizowane badania porównawcze, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej kombinacji terapeutycznej.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 14 pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc wykazało skuteczność terapii skojarzonej mirogabalinu z duloksetyną w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej taksanami. U pacjentów, którzy nie osiągnęli zadowalającej odpowiedzi na monoterapię duloksetyną w dawce 20 mg/dzień, dodanie mirogabalinu (w dawce od 5 mg do 15 mg dwa razy dziennie) spowodowało znaczącą redukcję bólu. Mediana wyniku w skali NRS zmniejszyła się z 5,5 do 4,0, przy czym 85,7% pacjentów osiągnęło odpowiedź terapeutyczną w pierwszych dwóch etapach zwiększania dawki. Działania niepożądane ograniczały się głównie do senności, która wystąpiła u 21,4% pacjentów. Mechanizm działania obu leków, gdzie duloksetyna moduluje centralne szlaki bólowe, a mirogabalin działa obwodowo poprzez kanały wapniowe, może przyczyniać się do synergistycznego efektu przeciwbólowego. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania prospektywne z większą grupą pacjentów dla pełnego potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji terapeutycznej.