Duloksetyna i pregabalina: terapia skojarzona w bólu neuropatycznym

Czy potrafisz odróżnić ból neuropatyczny od nociplastycznego?

Ból neuropatyczny, definiowany przez Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu (IASP) jako “ból powstający w bezpośrednim następstwie uszkodzenia lub choroby dotykającej układ somatosensoryczny”, stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne. Może on wynikać z neuropatii cukrzycowej, bólu krzyża lub szyi z mielopatią, neuralgii poherpetycznej czy trójdzielnej. Z kolei ból nociplastyczny, określany jako “ból wynikający ze zmienionej nocycepcji mimo braku wyraźnych dowodów na uszkodzenie tkanek aktywujące obwodowe nocyceptory lub dowodów na chorobę czy uszkodzenie układu somatosensorycznego powodujące ból”, obejmuje takie jednostki jak zespół bólu regionalnego złożonego (CRPS), zespół bólu pęcherza moczowego, fibromialgię czy przewlekły ból miednicy.

Jakie opcje terapeutyczne są dostępne?

Opcje terapeutyczne w leczeniu bólu neuropatycznego obejmują leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylinę, duloksetynę), leki przeciwpadaczkowe (pregabalinę, gabapentynę, karbamazepinę), plastry z kapsaicyną lub lidokainą oraz acetylo-L-karnitynę. Leki przeciwdepresyjne i gabapetynoidy mają najsilniejsze dowody jako leki pierwszej linii, podczas gdy kapsaicyna i lidokaina są rekomendowane jako druga linia z niższym poziomem rekomendacji. Inne opcje terapeutyczne, takie jak toksyna botulinowa (BTX-A), opioidy czy powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna, są rozważane jako trzecia linia leczenia.

Duloksetyna i pregabalina odgrywają kluczową rolę w leczeniu bólu neuropatycznego i nociplastycznego. Są stosowane zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, uzyskując efekty synergistyczne. Duloksetyna, jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), wzmacnia aktywność neurotransmiterów w mózgu i rdzeniu kręgowym, poprawiając funkcjonowanie zstępującego szlaku hamującego i przywracając równowagę między zstępującymi systemami hamowania i ułatwiania. Poprzez ten mechanizm hamuje percepcję bólu i moduluje komponenty emocjonalne, stanowiąc pierwszy wybór dla pacjentów z lękiem/depresją cierpiących z powodu bólu.

Jak działają duloksetyna i pregabalina?

Duloksetyna hamuje również neurozapalenie występujące zarówno w bólu, jak i stanach emocjonalnych, poprzez zmniejszenie poziomu interleukiny (IL)-8, IL-12 i interferonu (IFN)-γ. Dodatkowo promuje syntezę allopregnanolonu, neurosteroidowego związku o działaniu przeciwlękowym i przeciwdysforycznym, zaangażowanego zarówno w aspekty emocjonalne, jak i bólowe. Ten efekt jest związany z aktywacją receptora GABA A i hamowaniem szlaków glutaminianergicznych, nie powodując przy tym rozwoju działań niepożądanych. W badaniach na ludziach poziomy allopregnanolonu we krwi są odwrotnie proporcjonalne do bólu dolnej części pleców i bólu w klatce piersiowej.

Z kolei pregabalina, działając na podjednostkę α2δ kanałów wapniowych, wzmacnia neurotransmisję GABA i zmniejsza poziom glutaminianu, modulując nie tylko ból, ale także komponenty emocjonalne (tj. lęk i bezsenność). Mechanizm potencjalnie przyczyniający się do zmian nastroju to zmniejszona neurogeneza hipokampa. Przewlekły ból może również wywoływać głębokie zmiany w plastyczności hipokampa, dlatego pregabalina, działając na podjednostkę α2δ, może przywracać plastyczność neuronalną.

Czy kombinacje leków zwiększają skuteczność terapii?

Pregabalina promuje również produkcję IL-10 i beta-endorfin oraz hamuje zarówno reaktywną mikrogleję, jak i współekspresję cytokin prozapalnych (takich jak IL-2 i IL-6). W badaniu przeprowadzonym na 35 kobietach z zespołem fibromialgii leczonych przez 3 miesiące pregabaliną (150 mg/dzień), zaobserwowano znaczące zmniejszenie poziomu cytokin prozapalnych w osoczu w porównaniu z nieleczonymi kobietami z fibromialgią i zdrowymi kobietami, co sugeruje, że pregabalina moduluje układ odpornościowy w chorobach neurozapalnych, takich jak ból nociplastyczny i lęk.

Biorąc pod uwagę korzystne profile farmakokinetyczne obu leków, stanowią one bezpieczne opcje leczenia u pacjentów z bólem nienociceptywnym, przyjmujących wiele leków. Duloksetyna powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz z eGFR < 30 mL/min ze względu na jej właściwości farmakokinetyczne. Aby zminimalizować rozwój niepożądanych reakcji na leki (zawroty głowy, senność, dezorientacja, zaburzenia erekcji), pregabalinę należy rozpoczynać od niskiej dawki (50-75 mg/dobę wieczorem), a następnie stopniowo zwiększać co 5 dni, oceniając zarówno jej bezpieczeństwo, jak i skuteczność. Bardziej stopniowe zwiększanie dawki lub niższa dawka jest możliwa, szczególnie u pacjentów podatnych na działania niepożądane i ze zmniejszonym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR).

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano różne wyniki dotyczące skuteczności kombinacji duloksetyny i pregabaliny. W modelu eksperymentalnym neuropatii cukrzycowej wywołanej streptozotocyną, Tripathi i współpracownicy wykazali pełną skuteczność kombinacji duloksetyny i pregabaliny, duloksetyny i amitryptyliny oraz amitryptyliny i pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego. Kombinacja duloksetyny i pregabaliny osiągnęła najszybszą skuteczność kliniczną, jednak jej efektywność była niemal taka sama jak samej duloksetyny.

Z kolei Rodrigues i współpracownicy testowali kombinację pregabaliny i duloksetyny w porównaniu z amitryptyliną z pregabaliną oraz samą pregabaliną w eksperymentalnym modelu bólu neuropatycznego wywołanego zwężeniem nerwu kulszowego. Autorzy nie znaleźli istotnych wpływów farmakokinetycznych obu związków. Nie zaobserwowano również istotnego efektu kombinacji w porównaniu z monoterapią pregabaliną, choć autorzy zauważyli, że ich wyniki są częściowo sprzeczne z innymi badaniami (zarówno ludzkimi, jak i przedklinicznymi), które wykazują skuteczność kombinacji.

Praca Nozawy i współpracowników na eksperymentalnym modelu podwiązania nerwu rdzeniowego L5 dodała interesujących informacji do powyższych wyników. Autorzy testowali pregabalinę, duloksetynę, wenlafaksynę, tramadol, celekoksyb i ich kombinacje, mierząc próg bólu po podaniu. Duloksetyna z pregabaliną wykazała efekt addytywny, ale nie synergistyczny, inaczej niż pregabalina z tramadolem.

W świetle tych wyników, naukowcy próbują łączyć alternatywnie oba leki z innymi związkami, w tym z lekiem zwiotczającym mięśnie – tolperisonem. Tolperison + pregabalina wykazały dobry profil skuteczności i bezpieczeństwa w modelu bólu neuropatycznego wywołanego częściowym podwiązaniem nerwu kulszowego.

Jakie są wyniki badań klinicznych?

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność kombinacji pregabaliny i duloksetyny w leczeniu bólu neuropatycznego. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu równoległym, Tesfaye i współpracownicy porównali efekty duloksetyny 60 mg plus pregabaliny 300 mg u pacjentów z neuropatią cukrzycową, którzy wcześniej byli leczeni przez 8 tygodni pregabaliną 600 mg lub duloksetyną 60 mg. Terapia skojarzona i monoterapia wykazały podobną skuteczność w kontroli bólu, przy czym drugorzędowe punkty końcowe były nieco korzystniejsze dla terapii skojarzonej.

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu krzyżowym OPTION-DM, pacjenci z neuropatią cukrzycową z numeryczną skalą oceny (NRS) ≥ 4 byli randomizowani do otrzymywania amitryptyliny, duloksetyny lub pregabaliny przez 6 tygodni; pacjenci, którzy doświadczyli słabej ulgi w bólu (średnia NRS 6,6), byli suplementowani przez 16 tygodni amitryptyliną (pregabalina-amitryptylina) lub pregabaliną (amitryptylina-pregabalina i duloksetyna-pregabalina). Po leczeniu pacjenci wykazali ulgę w bólu (NRS 3,3) we wszystkich trzech grupach. Leczenie skojarzone okazało się nie gorsze od monoterapii.

W subanalizie badania OPTION-DM, autorzy nie stwierdzili istotnych różnic w zakresie kosztów i skuteczności dla każdej grupy leczenia, sugerując, że wybór leczenia może być związany z preferencjami pacjenta.

Krishnaprasad i współpracownicy zastosowali stałą dawkę pregabaliny plus duloksetyny (50 + 20 mg, stopniowo zwiększaną do 75 + 30 mg) przez 7 tygodni u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego bólem neuropatycznym i porównali ją z pregabaliną 75-300 mg/dobę, bez statystycznie istotnej różnicy między dwoma terapiami pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. To badanie potwierdziło wyniki wcześniej wspomnianej oceny nie-gorszości.

Saxena i współpracownicy, w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu na 34 pacjentach z neuropatią cukrzycową, porównali efekty pregabaliny-duloksetyny (75 mg + 30 mg raz dziennie dla pacjentów < 80 kg i dwa razy dziennie dla pacjentów > 80 kg) vs. sama pregabalina (75 mg dwa razy dziennie) podawana przez 4 tygodnie. Autorzy wykazali, że leczenie pregabaliną-duloksetyną znacząco zmniejszyło objawy bólu w porównaniu z samą pregabaliną po 2 (p = 0,008) i 4 tygodniach (p = 0,002). Ponadto kombinacja pregabaliny-duloksetyny znacząco zwiększyła ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR) γ (p < 0,001), ale nie kinazy białkowej B (Akt) w porównaniu z monoterapią (każda istotnie różna od wartości wyjściowej); ponieważ Akt był istotnie związany ze zmniejszeniem bólu w grupie kombinowanej (p < 0,05).

Wang i współpracownicy, w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, krzyżowym badaniu u 220 pacjentów z neuralgią poherpetyczną, ocenili efekty duloksetyny plus pregabaliny (n = 110) i amitryptyliny plus pregabaliny (n = 110) na ulgę w bólu, sen, depresję i jakość życia. W 16-tygodniowym okresie badania oba leczenia zmniejszyły poziomy NRS (p < 0,001) oraz poprawiły sen, nastrój i jakość życia, bez istotnych różnic między grupami. Duloksetyna plus pregabalina może poprawić 52%, 24% i 7% odpowiednio dobrego, umiarkowanego i łagodnego bólu; amitryptylina plus pregabalina może zmniejszyć 48%, 21% i 9% odpowiednio dobrego, umiarkowanego i łagodnego bólu.

Gilron i współpracownicy, u 41 pacjentów z fibromialgią, porównali efekt pregabaliny-duloksetyny vs. monoterapii (placebo, pregabalina, duloksetyna) przez 6 tygodni. Ich badanie wykorzystywało elastyczny schemat dawkowania, uwzględniając tylko pułap dla pregabaliny (450 mg dziennie) i duloksetyny (120 mg dziennie). Średnie dawki w terapii skojarzonej były ogólnie niższe niż w monoterapii. Kombinacja wykazała istotną przewagę tylko nad pregabaliną i placebo w pierwotnym punkcie końcowym. Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, kombinacja uzyskała istotność statystyczną dla globalnej ulgi w bólu, wyników SF-36 i kwestionariusza wpływu fibromialgii (vs. wszystkie komparatory). Z kolei Medical Outcomes Study i BDI-II były odpowiednio istotnie różne w porównaniu z placebo i duloksetyną oraz z samym placebo. Analiza bezpieczeństwa wykazała wyższy wskaźnik senności dla kombinacji vs. placebo. Jednak autorzy podkreślili, że monoterapia duloksetyną nie była gorsza od terapii skojarzonej.

Czy terapia skojarzona jest bezpieczna?

Pod względem bezpieczeństwa, kombinacja duloksetyny i pregabaliny okazała się dobrze tolerowana. Tesfaye i współpracownicy udokumentowali, że 8-tygodniowe leczenie skojarzone duloksetyną (60 mg/dzień) plus pregabaliną (300 mg/dzień) było dobrze tolerowane i bezpieczne (p = 0,068) w porównaniu z monoterapią.

W badaniu OPTION-DM najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie duloksetyna-pregabalina były nudności, podczas gdy grupa pregabalina-amitryptylina doświadczyła zawrotów głowy, a grupa amitryptylina-pregabalina biegunki i suchości w ustach.

Saxena i współpracownicy nie znaleźli istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa między kombinacją pregabaliny-duloksetyny a samą pregabaliną, przy czym większość działań niepożądanych (takich jak nudności, wymioty i senność) występowała w ciągu pierwszych dwóch tygodni, zanim ustąpiły.

Wang i współpracownicy udokumentowali, że grupa kombinacji duloksetyny plus pregabaliny miała niższą częstość występowania zdarzeń niepożądanych niż grupa amitryptyliny plus pregabaliny. Na przykład, grupa kombinacji doświadczyła znacznie mniej suchości w ustach niż grupa amitryptyliny (12% vs. 27%), co sugeruje korzyść farmakoekonomiczną.

Jakie są kluczowe wskazania do stosowania terapii skojarzonej?

Stosowanie terapii skojarzonej w leczeniu bólu nienociceptywnego okazało się wiarygodną opcją zgodnie z przedstawionymi dowodami. Duloksetyna uzupełniona pregabaliną i pregabalina uzupełniona duloksetyną wykazały podobną skuteczność jak monoterapia wysokimi dawkami lub inne leczenie skojarzone z amitryptyliną, ale z mniejszą liczbą działań niepożądanych.

Ważną obserwacją jest również to, że terapię skojarzoną należy rozpoczynać stopniowo, miareczkując pierwszy lek, a następnie dodając drugi. Tesfaye i współpracownicy wykazali bezpośrednie porównanie 75 pacjentów otrzymujących 60 mg duloksetyny plus 300 mg pregabaliny i 94 pacjentów, którzy otrzymali pregabalinę 300 mg plus duloksetynę 60 mg. Ponieważ kombinacje nie wykazały statystycznie istotnej różnicy pod względem skuteczności, grupa pregabalina-duloksetyna zgłosiła większą liczbę całkowitych zdarzeń niepożądanych (43,6 vs. 28,0), ciężkich zdarzeń niepożądanych (5,3 vs. 4,0) i zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania (5,3 vs. 2,7). W związku z tymi wynikami, rozpoczęcie duloksetyny, a następnie dodanie pregabaliny jest najlepszą opcją.

Kombinacja może być korzystna w kilku przypadkach: u pacjentów z bólem nociplastycznym lub bólem związanym z lękiem-depresją; gdy pacjenci mają korzyści kliniczne z duloksetyny, ale bez całkowitej remisji; gdy pacjenci mają działania niepożądane przy wyższych dawkach duloksetyny, a samo zmniejszenie dawki nie pozwala na złagodzenie objawów bólu; gdy osoby przyjmują inne leki, które są substratami cytochromu (CYP) 450 i chcą zmniejszyć dawkę duloksetyny; gdy próbuje się innego podejścia do centralnego bólu neuropatycznego (często opornego na leczenie).

Jak zoptymalizować leczenie skojarzone?

W niedawnym przeglądzie, Narayan i współpracownicy stwierdzili większą redukcję średniego wyniku bólu u uczestników leczonych duloksetyną niż u uczestników otrzymujących placebo. Jednym z istotnych odkryć było jednak to, że gdy pacjentom nie reagującym podano 120 mg duloksetyny dziennie, nie było zauważalnej poprawy w porównaniu z dawką 60 mg. Dlatego podanie pregabaliny może złagodzić objawy kliniczne u tych pacjentów.

Co ważne, duloksetyna wymaga długiego czasu, aby być w pełni skuteczna (około 4-6 tygodni); dlatego dodanie pregabaliny (czas do osiągnięcia skutecznej dawki: 1 dzień) poprawia efekty kliniczne bez zwiększenia reakcji niepożądanych.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, pregabalina nie jest metabolizowana przez CYP450, i nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych podczas kombinacji z duloksetyną. Niemniej jednak interakcje farmakodynamiczne, zwłaszcza te dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN), mogą być istotne w praktyce klinicznej.

Jak dobrać terapię do indywidualnych potrzeb pacjenta?

Wybór odpowiedniej opcji terapeutycznej nie jest prosty. Pacjenci z bólem nie mają biomarkerów do profilowania charakteru ich bólu. Biomarkery diagnostyczno-terapeutyczne pozwolą lekarzom wybrać najbardziej odpowiedni lek, na przykład obserwując brak funkcjonowania szlaku serotonina-noradrenalina lub zwiększone uwalnianie neurotransmiterów związanych z przekaźnikami bólu (np. substancji P).

Jeśli kombinacja jest uważana za łatwiejszą u młodych pacjentów lub u osób z niewielką ilością leków, wymaga uwagi u osób starszych ze względu na politerapię i ryzyko upadków. Pomimo niskiego wskaźnika interakcji związanych z pregabaliną, powoduje ona zawroty głowy i może powodować złamania u pacjentów z osteoporozą, podobnie jak duloksetyna.

Leczenie bólu nociplastycznego jest bardziej złożone niż prosta recepta na lek doustny. Składa się na nie wsparcie psychologiczne, a nawet fizjoterapia. Naukowcy powinni obserwować korzyści płynące z terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią wraz z tą interwencją.

Jakie są wyzwania i kierunki dalszych badań?

Ograniczeniem tego przeglądu jest heterogeniczność badań (obejmujących pacjentów z różnymi diagnozami) i niewielka ilość danych dotyczących bólu nociplastycznego (zasadniczo jedno badanie). Przyszłe badania muszą mieć na celu przeprowadzenie nowych randomizowanych badań klinicznych w określonych warunkach z elastycznymi schematami dawkowania, które muszą być indywidualizowane w oparciu o charakterystykę pacjentów, choroby współistniejące i listy leków. Ból nociplastyczny wymaga więcej dowodów nie tylko u pacjentów z fibromialgią, ale także u pacjentów z zespołem bólu regionalnego złożonego i/lub zespołem przewlekłego bólu miednicy.

Obecność tylko jednego badania klinicznego w fibromialgii nie pozwala wyciągnąć solidnych wniosków. W tym badaniu efekty terapii skojarzonej na pierwotne punkty końcowe były porównywalne z efektami duloksetyny w wysokiej dawce, co sugeruje, że efekty duloksetyny w fibromialgii mogłyby być związane z aktywnością zarówno na nastrój, jak i ból. Jednak w tym badaniu przewaga terapii skojarzonej pod względem drugorzędowych punktów końcowych wskazuje na możliwą korzyść w stosunku do monoterapii.

Ten ostatni punkt otwiera ważną kwestię. Nie ma biomarkerów do profilowania rodzaju bólu doświadczanego przez pacjentów. Biomarkery diagnostyczno-terapeutyczne mogłyby pozwolić lekarzom na wybór najbardziej odpowiedniej opcji terapeutycznej.

Również obserwacja powinna być łatwiejsza. Ponadto profilowanie farmakogenomiczne mogłoby być stosowane zarówno na celach farmakodynamicznych, jak i farmakokinetycznych, tj. metabolizm duloksetyny (CYP1A2 i CYP2D6) oraz wydalanie pregabaliny i jej pobór w barierze krew-mózg. Integracja terapii poznawczo-behawioralnej lub psychoterapii z leczeniem farmakologicznym w badaniach klinicznych może wzmocnić efekty kombinacji.

Czy terapia skojarzona spełnia oczekiwania?

Podsumowując, kombinacja duloksetyny i pregabaliny jest wiarygodną opcją w leczeniu bólu neuropatycznego, podczas gdy dla bólu nociplastycznego dostępnych jest mniej danych. Terapia skojarzona okazała się równie skuteczna jak wysokodawkowa monoterapia w leczeniu bólu neuropatycznego, z niewielkimi różnicami w wynikach bezpieczeństwa w zależności od suplementacji, etykiet leków i miareczkowania. Te wyniki wskazują, że nawet jeśli nie jest lepsza, terapia skojarzona może być alternatywą dla monoterapii u wybranych pacjentów, gdy skuteczność jest porównywalna (jak wykazano dla duloksetyny-pregabaliny).

W bólu nociplastycznym jedyne badanie kliniczne, według naszej wiedzy, wykazało przewagę kombinacji pregabaliny-duloksetyny vs. pregabalina i vs. placebo oraz nie-inferiorność vs. duloksetyna w wysokiej dawce. Dlatego kombinacja może być przydatna u pacjentów, którzy nie tolerują duloksetyny w wysokiej dawce.

Mimo że nie jest lepsza od monoterapii, stosowanie kombinacji może być korzystne w kilku przypadkach: gdy pacjenci mają działania niepożądane przy wyższych dawkach duloksetyny, a samo zmniejszenie dawki nie pozwala na złagodzenie objawów; gdy osoby przyjmują inne leki, które są substratami CYP450 i chcą zmniejszyć dawkę duloksetyny; gdy pacjenci z lękiem-depresją doświadczają bólu, który jest głęboko związany z objawami psychiatrycznymi; gdy próbuje się innego podejścia do centralnego bólu neuropatycznego (często opornego na leczenie).

Ostateczne rozważanie polega na tym, że odpowiednia recepta farmakologiczna na ból przewlekły i nociplastyczny musi jednak również uwzględniać emocjonalne i poznawcze aspekty pacjenta, które mogą wpływać na odpowiedź terapeutyczną. Niskie zadowolenie pacjentów, wykryte w niektórych badaniach, dotyczące leczenia farmakologicznego wymaga zwrócenia uwagi na aspekty zwykle pomijane (lęk, depresja, aleksytymia, przewlekły stres, bezsenność), które muszą być wykrywane i brane pod uwagę przy równoległych interwencjach farmakologicznych lub psychoterapeutycznych.

Podsumowanie

Ból neuropatyczny i nociplastyczny stanowią istotne wyzwania terapeutyczne w praktyce klinicznej. Ból neuropatyczny powstaje w wyniku bezpośredniego uszkodzenia układu somatosensorycznego, podczas gdy ból nociplastyczny wynika ze zmienionej nocycepcji bez wyraźnych dowodów uszkodzenia tkanek. W leczeniu obu typów bólu kluczową rolę odgrywają duloksetyna i pregabalina, które mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.

Duloksetyna, jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, wzmacnia zstępujący szlak hamujący ból i moduluje komponenty emocjonalne, hamując również neurozapalenie poprzez redukcję cytokin prozapalnych. Pregabalina natomiast działa na kanały wapniowe, wzmacniając neurotransmisję GABA i zmniejszając poziom glutaminianu, co moduluje zarówno ból, jak i towarzyszące objawy emocjonalne, takie jak lęk i bezsenność. Oba leki wykazują korzystne profile farmakokinetyczne i są stosunkowo bezpieczne w terapii skojarzonej.

Badania kliniczne wykazały, że kombinacja duloksetyny i pregabaliny jest równie skuteczna jak wysokodawkowa monoterapia w leczeniu bólu neuropatycznego, z porównywalnym profilem bezpieczeństwa. W neuropatii cukrzycowej, neuralgii poherpetycznej i fibromialgii terapia skojarzona nie była gorsza od monoterapii, a w niektórych przypadkach wykazywała przewagę w zakresie drugorzędowych punktów końcowych, takich jak jakość życia, sen i nastrój. Istotne jest stopniowe wprowadzanie leków, rozpoczynając od duloksetyny, a następnie dodając pregabalinę, co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych.

Terapia skojarzona może być szczególnie korzystna u pacjentów z bólem nociplastycznym lub bólem związanym z lękiem i depresją, u osób doświadczających działań niepożądanych przy wyższych dawkach duloksetyny, oraz u pacjentów przyjmujących inne leki metabolizowane przez cytochrom P450. Pregabalina, nie będąc metabolizowana przez ten układ enzymatyczny, nie powoduje interakcji farmakokinetycznych z duloksetyną, choć interakcje farmakodynamiczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego wymagają uwagi w praktyce klinicznej.

Mimo obiecujących wyników, leczenie bólu przewlekłego wymaga podejścia wielodyscyplinarnego, uwzględniającego nie tylko farmakoterapię, ale także wsparcie psychologiczne i fizjoterapię. Przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji biomarkerów diagnostyczno-terapeutycznych, które umożliwią personalizację leczenia oraz lepsze profilowanie charakteru bólu u poszczególnych pacjentów. Konieczne są również dalsze badania nad skutecznością terapii skojarzonej w różnych typach bólu nociplastycznego, gdzie obecnie dostępnych jest niewiele danych. Integracja farmakoterapii z terapią poznawczo-behawioralną może dodatkowo wzmocnić efekty leczenia i poprawić zadowolenie pacjentów z terapii.