Celekoksyb z duloksetyną w KOA: lepsza kontrola bólu i psychiki

Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego (KOA) to przewlekłe schorzenie degeneracyjne, które dotyka około 13% kobiet i 10% mężczyzn po 70. roku życia na świecie, a w Chinach częstość występowania przekracza 50% w populacji geriatrycznej. Charakteryzuje się postępującym niszczeniem chrząstki stawowej i połączenia kostno-chrzęstnego, prowadząc do przewlekłego bólu, obrzęku i upośledzenia funkcji stawu. Utrzymujący się ból nie tylko ogranicza aktywność fizyczną i uczestnictwo społeczne, ale również zwiększa ryzyko zaburzeń psychicznych – depresji i lęku – tworząc błędne koło bólu i niepełnosprawności.

Obecnie dostępne opcje analgetyczne w KOA zapewniają jedynie krótkotrwałą ulgę, a żaden lek nie wykazał zdolności do modyfikacji progresji choroby. Celekoksyb, selektywny inhibitor COX-2 z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), skutecznie łagodzi ból, ale nie adresuje towarzyszących objawów psychicznych. Duloksetyna – inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – stosowana pierwotnie w zaburzeniach depresyjnych, wykazuje rosnącą skuteczność w leczeniu fibromialgii, neuralgii i przewlekłego bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym w KOA. Mechanizm jej działania polega na wzmacnianiu zstępujących szlaków hamujących ból oraz przywracaniu równowagi między sygnalizacją hamującą a pobudzającą na poziomie rdzenia kręgowego.

Zespół z Honghui Hospital w Xi’an przeprowadził retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 123 pacjentów z KOA leczonych między lutym 2020 a lutym 2023, porównując skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej celekoksyb + duloksetyna z monoterapią celekoksybem w zakresie kontroli bólu oraz redukcji lęku i depresji.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto analizą?

Do badania włączono pacjentów w wieku 50-80 lat z potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnej KOA, którzy nie otrzymywali leczenia farmakologicznego przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem. Dodatkowe kryteria obejmowały obecność objawów przewlekłego bólu oraz wynik >50 punktów w skalach lęku (SAS) i depresji (SDS). Wykluczono pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ciężką dysfunkcją serca, wątroby lub nerek, nowotworami złośliwymi, ciężkimi deformacjami stawu kolanowego oraz wywiadem operacji lub urazowego zapalenia stawu.

Grupa badana (n=66) otrzymywała duloksetynę 30 mg doustnie 2 razy dziennie + celekoksyb 200 mg doustnie raz dziennie przez 8 tygodni. Grupa kontrolna (n=57) otrzymywała wyłącznie celekoksyb 200 mg raz dziennie przez 8 tygodni.

Oceniano parametry kliniczne przed i po leczeniu: natężenie bólu (skala VAS), funkcję stawu (indeks WOMAC), nasilenie lęku (SAS) i depresji (SDS), a także parametry wątrobowo-nerkowe (ALT, AST, kreatynina, mocznik). Analizę statystyczną przeprowadzono z użyciem testów t-Studenta, testów nieparametrycznych oraz regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników ryzyka utrzymywania się negatywnych emocji.

Jak skutecznie terapia skojarzona kontrolowała ból i poprawiała funkcję stawu?

Obie grupy wykazały istotną redukcję natężenia bólu po 8 tygodniach terapii (p<0,05), jednak w grupie badanej uzyskano znacznie większą poprawę w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Wyniki w skali VAS (mediana) obniżyły się z 7,0 przed leczeniem do 3,0 po leczeniu w grupie badanej, podczas gdy w grupie kontrolnej z 6,0 do 2,5. Podobnie, wynik WOMAC (ocena funkcji stawu) zmniejszył się bardziej w grupie badanej: z 47,3±5,05 do 37,86±3,92 punktów, w porównaniu z grupą kontrolną: z 49,17±6,45 do 31,03±4,60 (p<0,001).

Te dane wskazują, że dodanie duloksetyny do celekoksybu nie tylko potęguje efekt przeciwbólowy, ale również poprawia ogólną funkcjonalność stawu kolanowego, co ma bezpośrednie przełożenie na jakość życia pacjentów i ich zdolność do aktywności fizycznej.

Czy terapia skojarzona zmniejsza lęk i depresję u pacjentów z KOA?

Analiza objawów lękowych i depresyjnych wykazała, że obie grupy doświadczyły istotnej poprawy po leczeniu (p<0,001), jednak w grupie otrzymującej celekoksyb + duloksetynę redukcja była znacząco większa. Wyniki w skali SAS obniżyły się z 64,16±4,94 przed leczeniem do 52,56±5,86 po leczeniu w grupie badanej, podczas gdy w grupie kontrolnej z 64,98±4,69 do 46,58±5,11 (p<0,001). Podobnie, wyniki SDS zmniejszyły się bardziej w grupie badanej – z mediany 66 do 52,46±3,35 punktów, w porównaniu z grupą kontrolną (z 67 do 48,26±5,26; p<0,001).

„Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie terapii skojarzonej może znacząco poprawić nie tylko kontrolę bólu, ale również stan psychiczny pacjentów z KOA” – piszą autorzy badania.

Duloksetyna, działając na układy serotoninergiczny i noradrenergiczny, wzmacnia zstępujące szlaki hamujące ból oraz bezpośrednio łagodzi objawy depresji i lęku, co czyni ją idealnym uzupełnieniem terapii przeciwzapalnej w KOA.

Czy terapia skojarzona jest bezpieczna dla pacjentów z KOA?

Parametry wątrobowo-nerkowe (ALT, AST, kreatynina, mocznik) pozostały stabilne w obu grupach przed i po leczeniu, bez istotnych różnic (p>0,05). Częstość działań niepożądanych – nudności i wymioty, zaparcia, senność, rumień – była porównywalna w obu grupach (p>0,999). Najczęstsze objawy uboczne to nudności/wymioty (5 przypadków w grupie kontrolnej, 6 w grupie badanej) oraz rumień (4 vs 3 przypadki).

Autorzy podkreślają, że terapia skojarzona nie zwiększa ryzyka działań niepożądanych ani nie pogarsza funkcji wątroby i nerek, co wspiera jej profil bezpieczeństwa w populacji geriatrycznej często obciążonej wielochorobowością.

Kto jest najbardziej narażony na utrzymywanie się negatywnych emocji mimo leczenia?

Autorzy podzielili pacjentów na dwie grupy w zależności od wyniku SAS/SDS po leczeniu: grupa bez poprawy (≥50 punktów, n=40) oraz grupa z poprawą (<50 punktów, n=83). Analiza regresji logistycznej wykazała trzy niezależne czynniki ryzyka braku poprawy w zakresie negatywnych emocji:

1. Wiek ≥65 lat (OR=3,21; 95%CI: 1,92-4,67; p<0,001): Osoby starsze, ze względu na przewlekłe schorzenia współistniejące i obniżoną sprawność fizyczną, doświadczają większego stresu psychologicznego. Zmniejszenie uczestnictwa społecznego i niewystarczające wsparcie mogą dodatkowo nasilać izolację i zaburzenia afektywne.

2. Wykształcenie poniżej gimnazjalnego (OR=4,27; 95%CI: 1,88-6,98; p=0,003): Niższy poziom wykształcenia wiąże się z ograniczoną świadomością zdrowotną, barierami w dostępie do wiedzy medycznej oraz gorszą alokacją zasobów opieki zdrowotnej, co pogarsza objawy psychiczne.

3. Monoterapia celekoksybem (OR=4,12; 95%CI: 2,61-5,74; p<0,001): Terapia wyłącznie celekoksybem skupia się na łagodzeniu bólu fizycznego, pomijając aspekty emocjonalne i psychologiczne. Brak duloksetyny – leku o udowodnionej skuteczności w redukcji zaburzeń nastroju związanych z przewlekłym bólem – skutkuje niewystarczającym leczeniem objawów psychiatrycznych.

Analiza krzywych ROC wykazała, że wiek, wykształcenie i schemat leczenia mają wartość predykcyjną dla utrzymywania się negatywnych emocji (AUC odpowiednio: 0,673, 0,600, 0,749), co sugeruje potrzebę indywidualizacji terapii u pacjentów z wysokim ryzykiem – szczególnie starszych i gorzej wykształconych.

Jakie są mechanizmy działania i kontekst stosowania terapii skojarzonej?

KOA jest często leczona według schematu stopniowanego stosowania analgetyków. NLPZ, choć skuteczne w kontroli przewlekłego bólu, mogą wywoływać toksyczność przewodu pokarmowego i zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Celekoksyb, jako selektywny inhibitor COX-2, zmniejsza te działania niepożądane, ale nie wpływa na objawy psychiczne.

Duloksetyna działa poprzez hamowanie neuronalnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, co redukuje ból związany z centralną sensytyzacją oraz bezpośrednio łagodzi objawy depresji i lęku. Badania kontrolowane placebo wykazały wielkość efektu duloksetyny w zakresie 0,4-0,5 dla bólu i 0,6 dla niepełnosprawności w KOA. Na tej podstawie Osteoarthritis Research Society International (OARSI) zaleca duloksetynę u pacjentów z KOA współistniejącą z depresją i/lub bólem rozsianych, a American College of Rheumatology warunkowo rekomenduje jej stosowanie w KOA.

Terapia skojarzona celekoksyb + duloksetyna oferuje bezpieczniejszą i bardziej kompleksową opcję leczenia, łącząc kontrolę bólu z poprawą stanu emocjonalnego, co ma szczególne znaczenie u pacjentów starszych, u których przewlekły ból często współwystępuje z zaburzeniami nastroju.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu KOA?

Badanie wykazało, że terapia skojarzona celekoksyb + duloksetyna jest skuteczniejsza niż monoterapia celekoksybem w redukcji bólu, poprawie funkcji stawu oraz łagodzeniu lęku i depresji u pacjentów z KOA, bez zwiększania ryzyka działań niepożądanych. Wiek ≥65 lat, niższe wykształcenie i stosowanie monoterapii to niezależne czynniki ryzyka utrzymywania się negatywnych emocji po leczeniu, co wskazuje na potrzebę indywidualizacji terapii – szczególnie u pacjentów starszych i gorzej wykształconych, u których warto rozważyć wczesne włączenie duloksetyny.

Autorzy podkreślają jednak ograniczenia badania: niewielka liczebność grup, krótki okres obserwacji (8 tygodni), retrospektywny charakter oraz brak analizy kosztów-efektywności w porównaniu z innymi strategiami (np. celekoksyb + interwencje psychologiczne). Przyszłe badania powinny objąć większe, bardziej reprezentatywne próby, dłuższy czas obserwacji oraz porównanie z alternatywnymi terapiami kombinowanymi, aby dostarczyć mocniejszych dowodów na długoterminową skuteczność, bezpieczeństwo i opłacalność tej strategii.

Terapia skojarzona celekoksyb + duloksetyna stanowi obiecującą, holistyczną strategię leczenia KOA, poprawiającą nie tylko kontrolę objawów fizycznych, ale również stan psychiczny pacjentów, co może istotnie podnieść ich jakość życia i funkcjonowanie społeczne.